지금까지 인간은 인간을 괴롭히는 수많은 질병에 대해 대응하며 살아왔습니다.
특히 생물학 지식이 크게 발전하고 생명공학 기술이 개발되면서 질병이 어떻게 발생하는지 파악할 수 있게 되었고, 이는 이러한 질병에 적절히 대처할 수 있는 토대가 되었습니다.
그 중에서도 특정 질병을 이겨낼 수 있는 많은 신약 개발은 세계 바이오 분야 산업을 선도해 왔습니다.
신약개발(출처 : pixabay)
현재 개발되고 있는 대부분의 신약은 표적이 되는 단백질에 강하게 반응하는 저해제를 활용하는 것이었습니다.
기질은 효소 단백질의 ‘활성 부위’라는 특정 부분에 결합하여 작용합니다.
이러한 활성 부위에 기질이 결합되지 않도록 기질을 모방한 저해제를 활용하면 활성 부위에 기질 대신 저해제가 결합됩니다.
그러면 기질이 효소 단백질에 결합할 수 없게 되기 때문에 이런 원리를 활용해서 신약을 개발해 왔습니다.
저해제 원리(출처: wikipedia)
하지만 이런 종류의 신약에는 몇 가지 문제가 있습니다.
먼저 표적 단백질이 여러 가지 이유로 약을 개발하지 못하는 ‘Undruggable’ 판정을 받는 경우가 많다고 합니다.
한 70~80%에 육박한다고 하니까 상당한 경우 신약으로 개발하기 어렵다고 볼 수 있습니다.
또 약이 목표로 하는 단백질에만 결합해야 하는데, 기타 단백질과도 반응해 부작용을 낳을 수 있는 ‘Selectivity’ 문제도 제기돼 안정성에 대한 논란이 계속 일고 있는 현실입니다.
신약 개발의 새로운 방식 표적 단백질 분해 기술 방식
이러한 기존 신약 개발 방법이 갖는 문제를 보완하기 위해서 새로운 제시된 기술이 바로”TPD”기술입니다.
TPD는 Targeted Protein Degradation의 약어로, 한국어에서는 표적 단백질 분해 기술입니다.
TPD는 원하는 타깃 단백질만 체내에서 직접 분해하도록 유도하는 방법으로 작용하는 기술입니다.
저해제를 활용한 치료제가 표적 단백질을 일시적으로 억제하는 것과는 달리 TPD를 활용하면 표적 단백질을 비가역적으로 분해하는 것이 특징입니다.
그래서 종래보다 낮은 농도로 기능하고 부작용을 최소화할 수 있다는 장점이 있습니다.
또 특정 활성 부위를 억제할 필요가 없으며 기존에 약을 개발할 수 없다고 판정된 단백질도 분해할 수 있습니다.
이처럼 여러 장점이 있다 TPD기술은 크게 2종류로 나눌 수 있습니다.
“유비 키친 프로테아좀 시스템(UPS, Ubiquitin-proteasome system)”과 “용해소체를 이용하는 자기 포식 작용”이 주인공들입니다.
용어가 조금 어렵게 느껴질지도 모릅니다.
용어를 하나하나 볼까요? 유비쿼터스 프로테아좀 시스템과 자기 포식 작용
PROTAC: 시그널 전달과 표적 치료(2019), ‘PROTACs: 학계와 산업계에 멋진 기회’
우선 유비쿼터스란 세포 내 단백질의 일종으로 수명을 다한 단백질에 결합하고 단백질 분해 과정에서 기능합니다.
프로테아좀은 단백질 복합체에서 세포 내에 존재하는 단백질을 분해하는 물질입니다.
유비쿼터스의 명령을 받고 단백질을 분해하는 것입니다.
즉, UPS시스템은 분해하려는 단백질에 유비쿼터스로 표시하고 표적 단백질을 분해하는 시스템입니다.
UPS기술 대표적인 플랫폼에 PROTAC(Proteolysis-Targeting Chimera)라는 것이 있다고 합니다.
또한 리소 좀은 세포 내 소기관 중 하나로 작은 지방 주머니 속에 가수 분해 효소가 들어 있습니다.
가수 분해 효소를 통해서 세포 내 소화 작용을 하기 때문에 식세포 작용하는 세포에 많이 들어 있습니다.
자기 포식 작용은 세포 내에 영양소가 부족한 경우에 세포 내에 있는 불필요하거나 노화된, 또는 일반 단백질을 분해하고 아미노산을 만들어 영양소를 보충하는 과정입니다.
그러므로 용해소체를 이용하는 자기 포식 작용은 불특정 단백질과 세포 내 소기관 및 병원체를 가수 분해 효소를 이용하고 분해하는 방식으로 진행됩니다.
이를 활용한 표적 단백질 분해 기법으로는 Lysosome-targeting chimera가 있다고 합니다.
이런 TPD기술은 최근 바이오 분야에서 매우 각광 받고 있습니다.
TPD기술 관련 특허 출원 건수를 보면 2000년 초부터 100건 미만으로 유지되었으나, 2016년에 급격히 증가했답니다.
아까 설명한 PROTAC가 2015년경부터 활발하게 연구되었다는 점에서, 근년 매우 관심을 받는 기술임을 알 수 있습니다.
연도별 TPD 기술관련 특허출원건수(출처: 국가지식재산위원회 BIO-IPISSUE PAPER 6호)
다양한 방면에서 활용되고 있는 TPD 기술
구체적으로 어떠한 연구가 진행되는지를 알아보면 표적 단백질 분해제 관련 임상이 진행되고 있습니다.
표적 단백질의 결합 유도 분해제는 이 기능성과 단일 결합 물질로 나눌 수 있습니다.
각각의 메커니즘에 따르고, 미국, 한국, 스위스, 영국 등 많은 국가에서 전립샘암 유방 암, 혈액암, 다발성 골수종 등 갖가지 질병에 대해서 임상 시험을 진행하고 있다는 것입니다.
그 가운데 미국에서 출원한 특허를 하나 살펴볼까요? 제목은 “Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor”에서 안드로겐이라는 성 스테로이드 호르몬 수용체를 분해하는 다른 기능성 단백질에 관한 것입니다.
유비쿼터스를 활용한 방법으로 남성 호르몬 수용체를 분해함으로써 활성을 조절하는 연구이래요. 신기하죠?
TPD(안드로겐 수용체의 표적 분해를 위한 화합물 및 방법)
지금까지 새로운 생명공학 기술인 TPD(표적 단백질 분해) 기술에 대해 알아봤습니다.
원하는 단백질만 직접 분해하도록 유도하는 기술을 통해 신약을 개발할 수 있다는 사실이 매우 흥미롭게 느껴집니다.
최근 들어 관련 기술이 개발되고 활발하게 연구되고 그 건수도 계속 증가하고 있다고 하니 앞으로도 더욱 활발하게 연구될 것이라고 할 수 있습니다.
원하는 특정 단백질에 작용해 분해시킴으로써 암 등 질병 치료에 도움이 되는 신약이 개발되기를 기대하고 있습니다.
이 기술이 인간의 건강에 도움이 되기를 기대하고 있습니다.
지금까지 새로운 생명공학 기술인 TPD(표적 단백질 분해) 기술에 대해 알아봤습니다.
원하는 단백질만 직접 분해하도록 유도하는 기술을 통해 신약을 개발할 수 있다는 사실이 매우 흥미롭게 느껴집니다.
최근 들어 관련 기술이 개발되고 활발하게 연구되고 그 건수도 계속 증가하고 있다고 하니 앞으로도 더욱 활발하게 연구될 것이라고 할 수 있습니다.
원하는 특정 단백질에 작용해 분해시킴으로써 암 등 질병 치료에 도움이 되는 신약이 개발되기를 기대하고 있습니다.
이 기술이 인간의 건강에 도움이 되기를 기대하고 있습니다.
지금까지 새로운 생명공학 기술인 TPD(표적 단백질 분해) 기술에 대해 알아봤습니다.
원하는 단백질만 직접 분해하도록 유도하는 기술을 통해 신약을 개발할 수 있다는 사실이 매우 흥미롭게 느껴집니다.
최근 들어 관련 기술이 개발되고 활발하게 연구되고 그 건수도 계속 증가하고 있다고 하니 앞으로도 더욱 활발하게 연구될 것이라고 할 수 있습니다.
원하는 특정 단백질에 작용해 분해시킴으로써 암 등 질병 치료에 도움이 되는 신약이 개발되기를 기대하고 있습니다.
이 기술이 인간의 건강에 도움이 되기를 기대하고 있습니다.